2019. December 09. Natália nevenapja  
 
Keresés az oldalon
Főoldal Betegtájékoztató anyagok
Intézmény bemutatása
Debreceni Kardiológiai Napok
Oktatás
Partnereink
Képgaléria
Kardio Magazin
Kardiovaszkuláris Kutató Központ
Szívünk napja
Klinikai Fiziológiai Tanszék

Akadálymentes verzió

Bejelentkezés
Felhasználói név
Jelszó

Legfrissebb..

Az MKT 2019. évi Tudományos Kongresszusa


Díszdoktori előadás

Prof. Ger J.M. Stienen (the Netherlands) Debreceni Egyetem díszdoktori székfoglaló előadása:
“Skeletal and cardiac muscle activity in health and disease: a target in motion”


Partnerek


 



Magyar Nemzeti Szívalapítvány


  Előző évek anyaga

Prof. Császár Albert

Az obezitász és a kardiovaszkuláris betegségek
Prof. Császár Albert (Budapest)

A túlsúly és az obezitás egyre gyakoribb előfordulása jól ismert. Kevésbé vagyunk azonban azzal tisztában, hogy az obezitás milyen fajsúllyal szerepel a különböző betegségek patogenezisében. Számos kórképpel kapcsolatban mutatható ki összefüggés, de talán a legfontosabb (és a legerőteljesebb kapcsolatot) a szívérrendszeri betegségek esetében figyelhetjük meg. A Framingham vizsgálat nem régen közölt eredményei (1) alapján egy 44 éves követési periódusban több mint 100 ezer egyén adatai alapján elemezték a túlsúly és az obezitás kardiovaszkuláris jelentőségét. Ennek alapján a kardiovaszkuláris halálozásban a nők és a férfiak között eltérések figyelhetők meg, így a férfiaknál csaknem 30%-os a túlsúly és az obezitás részesedése, míg a nőknél csak az obezitás (>30 kg/m2 BMI) jelent veszélyt mintegy 10%-os nagyságban. Ehhez hasonló, erőteljes oki tényezőként szerepel mindkét nemben a hipertónia kialakulását tekintve is, az érték megközelíti a 30%-ot. Vitatott volt korábban, hogy a koszorúérbetegség patogenezisében a túlsúly és az obezitás mekkora szereppel bír. Az adatok szerint ez igen jelentős, és döntően a nőknél figyelhető meg, amennyiben a közel 25%-ot ér el az angina pectoris vonatkozásában. A miokardiális infarktus kialakulásánál viszont elsősorban férfiaknál jelenik meg a túlsúly-obezitás.  Az ISZB szempontjából súlyos rizikónak számító diabétesz mellitusz létrejöttét tekintve elsősorban a férfiak veszélyeztettek (22%), a nőknél ez kevésbé kifejezett, hiszen mindössze csak az obezitás szerepel 5-10%-os részesedéssel. Ugyancsak fontos rizikótényező a magas koleszterinszint, amely mindkét nemet tekintve mintegy 10%-ban magyarázható a túlsúllyal és az obezitással.
Hasonlóképpen a Framingham vizsgálat keretén belül történt egy kisebb esetszámú követéses vizsgálat (2), amelynek során a várható élettartam és a BMI viszonyát elemezték. A nem régen közölt adatok szerint a 40 éves életkorrra vonatkoztatva a várható élettartam a túlsúlyos, nem-dohányzó egyéneknél 3,3-3,1 évvel rövidebb (nő-férfi) a normál testsúlyúakhoz viszonyítva. Az obezitász esetében ez az érték 7,1 és 5,8 év. A dohányzás esetén a túlsúly 2,2 és 6,7 év várható élettartam rövidülést jelent a normál súlyúakhoz viszonyítva, míg a dohányzó és obez betegek esetében 13,3 és 13,7 az években kifejezhető hátrány.
A koszorúérbetegség esetében a Framingham adatokat teljes mértékben alátámasztja a Mayo klinika vizsgálata (3), amelynél az angiográfiával bizonyított koszorúérbetegségben szenvedőknél vizsgálták a különböző rizikófaktorok szerepét. Kiderült, hogy a túlsúly egyértelműen növeli a koszorúérbetegség előfordulását, így a 30-as BMI esetében már 2 fölötti a relatív rizikó nagysága. Ezek a számítások multivariancia analízis révén történtek, így függetlenített összefüggésekről van szó. Vizsgálták ugyanakkor a stabil és nem-stabil anginás betegek szemszögéből is a rizikófaktorok szerepét.  Az instabil angina egyik leglényegesebb rizikófaktora a megnövekedett BMI. Ezenkívül említjük meg, hogy a stabil és az instabil állapot között nagyon fontos diszkriminatív tényező a magas fibrinogén és CRP-szint.
Az epidemológiai vonatkozásokat lezáró fejezetként az EUROASPIRE II vizsgálatból származó legújabb eredményeket ismertetjük (4). 15 európai országból származó adatok szerint az ISZB-s betegek 48%-a volt túlsúlyos, és 31%-a volt kövér. Az obezitás 10%-kal nagyobb gyakoriságot mutatott a nők esetében, ugyanakkor fordított arányt mutatott az edukációs szinttel, és a dohányzással. Túlsúlyos-obez betegek vérnyomása és koleszterinszintje is magasabb volt, ugyanakkor az antihipertenzív szert szedő rétegükben a rosszul beállított vérnyomás is többször fordult elő. Rendkívül jellemző adat, hogy milyen mértékben tartják be a betegek a különböző életmódváltoztatásra szóló tanácsokat. Ezek szerint a kardiovaszkuláris esemény utáni időszakra vonatkozó tanácsadás ellenére a betegek 25%-ánál 5 kg-os hízás következett be. Testsúlycsökkenés csupán a betegek mintegy 30%-ánál volt csak megfigyelhető.

Az obezitás és a kardiális funkció (5)
Az obezitás jelentős hemodinamikai túlterhelést jelent, ami egyrészt annak köszönhető, hogy a megnövekedett zsírszövet és zsírmentes szöveti állomány fokozott vérmennyiséget igényel. Az így létrejött "preload" fokozódás mellett az "afterload" is növekszik, miután a perifériás rezisztencia erősödik és a konduktiv erek rugalmassága csökken.
Az obezitás pitvari és kamrai remodellinget is okoz, amely mindkét terület diszfunkciójához vezet. Súlyos egyénekben a balkamra nagyobb, ez egyértelműen a megnövekedett intravaszkuláris volumen magyarázhatja. A balkamra fokozott telődése is szerepet játszik és excentrikus, vagy koncentrikus balkamra hipertrofia alakul ki. A szívizomzat remodellingjét az előbbi elváltozások mellett még a párhuzamosan fennálló hipertonia is fokozza.
A szív teljesítménye obezitásban fokozódik, amely egyrészt a megnövekedett lökettérfogatnak és a szívfrekvencia emelkedésének köszönhető. A kamrai szisztolás funkció általában normális marad, de a nyugalmi és a végdiasztolés volumen a nagyobb vérmennyiség következtében fokozódik. A funkcionális változásokhoz tartozik, hogy az obez egyének többsége nem képes a terhelés során szükségessé váló ejekciós frakció növelésre.
Az előbbiekben említett balkamrai diasztolés diszfunkció kialakulása mellett a helyzetet jelentős mértékben súlyosbítja az egyéb rizikótényezők (diszlipidémia, hipertonia, diabétesz mellitusz) jelenléte. A párhuzamosan fennálló neuroendoktrin aktiváció erőteljes renális nátrium visszatartást jelent, és a több eredettel magyarázható fokozott szisztémás oxidatív stresszállapottal együttesen kiemelkedő mértékű kardiovaszkuláris károsodást okoz.
A kardiomiopátia kialakulásában az állatkísérletes vizsgálatok is számos eredményt hoztak, így túlsúly esetén direkt lipotoxicitást mutattak ki, amely a szívben steatosis és lipoapoptosis formájában jelentkezik. Érdekes megfigyelés, hogy a túlzott etetés kapcsán a szívizomzatban bizonyos gének expressziója jelenik meg, így pl. a matrix metalloproteináz 9, amely a szívizom remodelling folyamatában vesz részt.
A Framingham vizsgálat lehetőséget adott az obezitás és a szívelégtelenség kapcsolatának áttekintésére is (6). Mindkét nemben a szívelégtelenség átlagosan 2x nagyobb gyakorisággal jelentkezik. 1 egység BMI index növekedés 6%-kal növeli meg a szívelégtelenség rizikóját.
Az obezitás okozta kardiovaszkuláris elváltozások kialakulásáért az adipociták által termelt anyagok a felelősek. Kiemelendő, hogy a produktumok palettája rendkívül széles és számos patofiziológiai mechanizmust érint. A legfontosabbakat szeretnénk itt összefoglalni.


1) Az inzulinrezisztencia (IR) megjelenése fontos történés obezitásban (7). Nem minden esetben alakul ki, és bár sok kandidátus oki tényezőt sorolnak fel, de kövér egyéneket érintő nagyesetszámú, az inzulinrezisztenciát egzakt módon ("clamp" technika) áttekintő és a számos humorális faktort párhuzamosan elemző vizsgálat még hiányzik. Reaven egyik legújabb tanulmányában (8) az általánosságban mért paraméterek (éhomi glukóz, inzulin, lipidek, BMI, WAT, hypertonia) közül az IR jelenlétével a legjobb asszociációt a triglicerid szint mutatja. A hypertrigliceridémia azonban következmény, azaz marker. Hogyan alakul ki obezitásban az IR?
Az IR tárgyalásához az inzulin szignáltranszdukciót kell röviden vázolni. Az inzulinreceptor a bekötődő inzulin hatására a citoszolból "odalépő" inzulinreceptor szubsztráttal (IRS) lép kapcsolatba, amely egyéb szignál proteinek csatlakozása után a PI3-K-t aktiválja. A további lépés a proteinkináz-B (PKB) aktiválása, amely az inzulinreszponzív glukóz transzporter-4-es (GLUT-4) molekulának a plazmamembránhoz történő csatlakozását segíti elő, és lehetővé teszi a glukóz bejutását. Az obezitásban lévő fokozott lipolízis a zsírsejtekből szabad zsírsavakat (FFA) szabadít fel, amelyek a májba kerülnek felvételre. A nagy FFA-többlet a májban és az izomzatban gátolja a glukózfelvételt. Ma már tudjuk, hogy az intracellulárisan felvételre került FFA a PKB-t gátolja, ezáltal csökkenti az inzulin hatékonyságát. Másrészről a hexozamin szintézisének fokozásán keresztül is blokkolja az inzulin stimulált glukózfelvételt. Ugyanakkor a szabad zsírsavak hosszútávon a pancreas bétasejtjeinek működését károsítva az inzulinszekréció csökkenését okozzák.
Az IR létrejöttében a szimpatikus aktivitás fokozódásának is szerepe lehet, amely vazokonstrikciót okoz a vázizomzatban és a csökkent vérellátás a glukózfelvétel redukcióját eredményezi.
Az IR következménye a hiperglikémia, és ép pancreas működés esetén az erre fellépő hiperinzulinémia, valamint a diszlipidémia.
Az inzulin szint és a kardiovaszkuláris halálozás között lévő összefüggést figyeltek meg férfiakban. Az inzulin érrendszerre kifejtett hatása sokrétű. Akut alkalmazásakor vazodilatációt okoz, amely lokális NO felszabadításon keresztül érvényesül. Kiderült, hogy az inzulin a PI3K úton keresztül fokozza az eNOS gén expressziót és gátolja az apoptózist. Az NO számos anti-ateroszklerotikus hatással rendelkezik (migráció gátlás, sejtproliferáció gátlás, trombocita aggregáció gátlás, lipid peroxidáció gátlás). A vazodilatáció másik mechanizmusa az érfali simaizomsejtek Ca tartalmának csökkentése, mely történés obezitásban és diabeteszben nem érvényesül kellőképpen és az inzulinrezisztencia részjelensége. A történések másik oldala, hogy az inzulin hatására parallel fellépő szimpatikus aktivitásfokozódás egyedi módon ellensúlyozhatja a vazodilatációt, ezért az nem minden esetben figyelhető meg.
A kedvező folyamatok mellett vannak megfigyelések az inzulin ateroszklerozist elősegítő hatásairól is, így a PAI-1 szint fokozása, valamint oxidatív stressz létrehozása az endotelin-1 szint emelése révén, ugyanakkor a hipertónia létrejöttében is oki szerepet játszhat.
Az obezitásban megfigyelhető diszlipidémia vezető jellegzetességei az emelkedett triglicerid, a csökkent HDL-koleszterin, a kevésbé nagyobb össz-koleszterin koncentráció mellett az LDL-partikulum spektrumán belül a kicsi, denz forma dominanciája. Érdemes a kialakulási mechanizmus részleteivel is foglalkozni. Ismert, hogy 2. típusú diabétesz mellituszban teljesen hasonló diszlipidémiával találkozunk. Ennek oka a részlegesen közös "eredet" lehet, hiszen az obezitás a T2DM "előszobája", ugyanakkor obezitásban gyakori az IR. A diszlipidémia vezető elváltozása a trigliceridszint emelkedése, amely döntően a "nagy" VLDL, a VLDL1 frakció növekedésével áll összefüggésben. Ennek hátterében a termelődés fokozódása, illetve a lebontás mérséklődése áll.
A folyamatok megértéséhez az inzulin és a lipidmetabolizmus kapcsolatát kell áttekintenünk. Az inzulin az ismert szignál rendszeren keresztül a phosphoinosid-3-kináz (PI3K) aktiválása révén elősegíti a PI-4,5 bifoszfát (PIP2) átalakulását PI-3,4,5 trifoszfáttá. Az így fogyatkozó PIP2 egyre kevésbé fejti ki potencirozó hatását az intracelluláris VLDL transzportra, amelyet a foszfolipáz D  irányít, és így végül is kevesebb VLDL termelődik. A folyamat megfordul az inzulin hatás kiesése során. Az inzulin ugyanakkor fokozza a hepatocitákban a de novo lipogenezist, miután a "központi" lipidregulációs nukleáris faktor, az SPEBP1c expresszióját fokozza, így viszont több triglicerid molekula áll a VLDL összeállítására. Ez azonban nem lehet eléggé hatásos, mivel az inzulin, a bekapcsolódó fehérje, az apolipoprotein B degradációját fokozza, míg az összekapcsolódást végző enzim, a mikroszomális transzfer protein (MTP) működését pedig gátolja. Összességében tehát a VLDL keletkezése és transzportja is csökken, de nem így az inzulin hatástalansága esetén. A lipidkatabolizmus oldalán az inzulin fokozza a LPL aktivitását, amely funkció kiesése is a trigliceridben gazdag részecskék akkumulációjához vezet.
Nem teljesen tisztázott a nem-észterifikált szabadzsírsavak (NEFA) szerepköre, amelyek plazma szintje jelentős mértékben magas obezitásban és T2DM-ben. Korábban úgy vélték, hogy vérzsírszintjük és a VLDL szintézis között fordított arány észlelhető, de ezt az újabb vizsgálatok nem erősítették meg. Fordulatot adhat az elemzett lépésekből történő következtetéseknek, hogy a glukóz is közvetlen módon befolyásolni képes bizonyos lipidmetabolikus kulcslépéseket (SR-BI, ABCA1, PLTP), amelyek azonban részleteikben még nem ismertek.

            2) Proinflammatorikus állapot jellemző az obezitásra (9). Ez döntően a proinflammatorikus citokinek plazmaszint emelkedésében tükröződik, amelynek hátterében egyrészt az obezitásra jellemző megnövekedett oxidatív stressz áll. Kialakulásában a lokális renin-angiotenzin rendszernek is szerepe van. Az adipociták angiotenzinogént termelnek, rendelkeznek angiotenzin-konvertáló enzimmel és angiotenzin receptorral. Ennek megfelelően angiotenzin II (AgII) képződik, amely fontos az adipociták differenciálódásában. Az AgII helyi szintjét az étkezés fokozza, az éhezés csökkenti. Az AgII termelés az omentalis területen nagyobb. Az angiotenzin-II  kifejezetten prooxidáns hatású, miután a NADPH oxidáz indukálásán keresztül számos szövetben szuperoxid termelést vált ki. Az AgII a makrofágok LDL-felvételét is elősegíti, és így erőteljes lipoprotein oxidációt hoz létre.
Másik összefüggést jelenthet AgII vazokonstriktor hatása, azonban nincs egyértelmű adat arra vonatkozóan, hogy a zsírszöveti AgII szintjével lenne magyarázható a kövérségben megjelenő hipertónia. Találgatások tárgya az is, hogy vajon a zsírszöveti renin-angiotenzin rendszer autokrin, parakrin avagy endokrin módon működik. Tehát az egyik következmény a reaktív oxigéngyökök (ROS) fokozott képződése (amelyet a vizelet F-2-izoprosztán szint emelkedése is jelez), amely a redox-szenzitív nukleáris transzkripciós faktorok aktivációját okozhatja (AP-1, NFkB). Ezek a faktorok felelősek nagyon sok citokin (pl. TNFa, IL-6), valamint a sejtadhéziós molekula termelődéséért, amelyek részben az immunológiai és gyulladásos válaszreakciók komponensei. Természetesen a proinflammatorikus citokinek nagyobb koncentrációja a zsírszövet fokozott mennyiségével és lokalizációjával is összefügg.
Így a tumor nekrózis faktor alfa (TNFa) plazma koncentrációja obezitásban  általában nagy. A tanulmányok egy része szerint emelkedett szintje és az obezitással járó IR és T2DM között kapcsolat mutatható ki. A TNFa centrális szerepet játszik az energia forgalomban. Gátolja a lipoprotein lipázt és stimulálni képes a hormon szenzitív lipázt, amelyek eredőjeként gátolni képes a zsírraktározást, azaz a kövérség kialakulását. Szerepe tehát ellentmondásos és a humán vizsgálatok szerint az anti- TNFa antitestek alkalmazása nincs hatással az IR-re. Nem eldöntött kérdés, hogy a keringő TNFa hány százaléka származik a zsírszövetből, továbbá nem ismert olyan kórkép, ahol a zsírszöveti TNFa kimutatott túlsúlya, vagy hiánya szerepet játszana.
Az IR-nél a TNFa is szerepet játszhat, amely az IRS struktúráját megváltoztatva lényegében a PI3-K aktivációját gátolja. Speciálisan a zsírszövetben lévő hatás, hogy a TNFa a lipidcseppeket beborító protein, a perilipin intracelluláris koncentrációját csökkenteni képes, elősegítve a hormonszenzitív lipáz "hozzáférését" és így a lipolízist fokozza. A TNFa megnövekedett koncentrációja az érett adipociták arányával áll összefüggésben. Kétségtelen tény, hogy több ponton látszik kapcsolat a TNFa és az IR között az inflammatorikus patomechanizmus mentén, azonban a döntő bizonyítékok hiányoznak.
A másik, lényeges citokin az interleukin-6 (IL-6), amely számos szövetben képződik. A zsírszöveti IL-6 expresszió és a kövérség között kapcsolatot mutattak ki. Hasonlóan a TNFa-hoz gátolja a lipoprotein lipáz aktivitást és humán adatok szerint iv. adása során a FFA koncentrációját emeli, így a lipolízis szabályozásában tölt be szerepet. Továbbra sem tisztázott azonban az, hogy a zsírszöveti eredetű IL-6 mekkora hányadot jelent a plazma kompartmentben, azaz mekkora az endokrin funkciója.
Az IL-6 felelős egy újabb aterogén fehérje, a C-reaktív protein (CRP) hepatikus termeléséért, így nem véletlen, hogy a CRP-szint emelkedés és az obezitás közötti kapcsolat. A CRP közvetlen érfalkárosító hatása (pl. prooxidáns, adhéziós  molekulák expresszióját fokozó) az utóbbi időben vált ismertté. Mindkét nemben a testsúlyredukció szignifikánsan csökkentette a CRP-szintet. Ellentmondó eredmények találhatók arról, hogy az IL-6 és a CRP milyen metabolikus eltérésekért felelősek elsősorban. Érdekes megfigyelés, hogy morbid obez betegeknél jelentkező testsúlyredukció a CRP-szint mérséklődésével, míg az inzulinrezisztencia az IL-6 csökkenésével mutatott független módon összefüggést.

3) A leginkább zsírszöveti specifikusságot azok a vegyületek jelentik, amelyeket döntő mértékben, ill. szinte kizárólag az adipociták termelik és adipopeptid elnevezést kaptak. Ilyen a humán adiponektin, amelyet az emberi zsírszövet cDNA könyvtárából izolálták. Az elemzések alapján a plazma adiponektin koncentráció fordítottan korrelál a BMI-vel, az éhhomi inzulinkoncentrációval, és a plazma trigliceridértékekkel. Kiderült, hogy a morbid obezitásban szenvedők gyomorszűkítő operációját követően vagy egyéb testsúlycsökkentés során is az eredendően alacsony adiponektin koncentráció szignifikánsan megnövekszik. Csökkent glukóztoleranciában (IGT) vagy T2DM-ben a plazma adiponektin szintje alacsonynak bizonyult. A zsírszöveti eloszlást tekintve az omentális területen kisebb a koncentrációja. Az adiponektin szintet az inzulin fokozza, míg a glükortikoidok, az adenilát-cikláz aktivátorok, a β-adrenerg agonisták csökkentik. A TNFa is mérsékeli szintjét és ennek következménye, hogy IR-ben a koncentrációja alacsony.
Állatkisérletek során az adiponektin úgy csökkenti a testsúlyt, hogy a táplálékfelvétel nagysága nem változik. A plazma glukóz csökkenése is az inzulinszint változása nélkül jön létre.
Az adiponektin egyik hatása, hogy redukálni képes a plazma FFA- és a triglicerid értékeket, amelynek oka, hogy a FFA lebontásában szerepet játszó acyl-CoA oxidáz és az egyik szétkapcsoló fehérje (UCP-2) hatásosságát növeli, amely csak az izomzatban figyelhető meg. (A szétkapcsoló fehérjék az energiafelhasználást a hőtermelés irányába terelik, így a tárolás ellen hatnak. Szerepük pontos megismerése lényeges terápiás következményekkel járhat!) Feltételezik, hogy az adiponektin a FFA-katabolizmust a peroxizoma poliferációt aktiváló receptor-alfa (PPAR-a) stimulálásán keresztül is befolyásolni képes. Az inzulin szenzitivitást fokozó hatása a lipidoxidáció elősegítésén kívül a májban a glukoneogenezis csökkentése, az inzulin szignálfolyamatban a PKB direkt aktiválása, valamint a makrofágoknál a TNFa szekréció gátlása révén jön létre. Ez utóbbi folyamat a közös nukleáris transzkripciós faktor, az NFkB aktivitásának csökkentésének formájában jelentkezik, hiszen ezt a TNFa aktiválni képes. Az említett nukleáris faktor számos citokin és adhéziós molekula termelődését fokozza, ezzel magyarázható az endoteliális sejteken az adhéziós molekulák expressziójának csökkenése adiponektin hatására. Nemrég derült arra fény, hogy a makrofágoknál az egyik "scavenger" receptortípust (SR-A) gátolja, és így a módosított LDL felvételét akadályozni képes. A monociták proliferációját és fagocitotikus aktivitását is mérsékeli.
Az előbbiek alapján nem véletlen, hogy az ISZB és a plazma adiponektin koncentráció között szignifikáns negatív korrelációt találtak. Jelen tudásunk szerint az adiponektin az egyik fontos célpontja lehet az obezitás okozta ateroszklerozis kezelésének. Az "inzulin-érzékenyítő" új gyógyszercsalád a tiazolidindionok az ismert PPAR agonista hatásuk révén az adiponektin koncentrációt növelni képesek (10). Ennek alapján az obezitásban való alkalmazásuk a prevenció szemszögéből is kedvezőnek látszik. Az adiponektin receptor napjainkban történt felfedezése lehetőséget nyújt elméletileg egy további mechanizmuson keresztül történő beavatkozásra.

Egy másik zsírszövet eredetű hormon, a rezisztinnel kapcsolatban jóval kevesebb információ áll még a rendelkezésünkre. A rezisztin nem az adipociták terméke, mivel mRNS-e a zsírszöveti trombovaszkuláris sejtekben és a vér monocitáiban mutatható ki. A zsírszövetben található rezisztin tehát feltehetően a másodlagosan kerül a zsírsejtekbe. A rezisztin nem mutatható ki sovány emberekben, ugyanakkor az obez egyénekben található nagyobb mennyiségű rezisztin nem korrelál a testsúllyal, az inzulinrezisztenciával, sőt mi több, a szöveti mRNS tartalommal sem. A rágcsálókkal szemben emberben elsődlegesen preadipocita kultúrákban figyelték meg, és érett sejtekben nem találtak rezisztint. A legfrissebb in vitro adatok alapján humán endotelsejteknél az adhéziós molekulák és endotelin receptor expresszió fokozását lehet a rezisztinnel elérni. Ez az adat, valamint az a tény, hogy a monociták képesek termelni, felveti a gyulladásos folyamatokban betöltött szerepének a lehetőségét.
A következő adipopeptid a leptin egy keringő hormon, amelyet az adipociták termelnek, és jelentős mértékben befolyásolja az étvágyat, ill. a testsúllyal kapcsolatos metabolikus folyamatokat. A zsírszövet mennyiségével párhuzamosan emelkedett szintje az aktuális táplálkozástól is befolyásolva negatív "feedback" módjára szabályozza az eredeti helyzet visszaállítását. A hipotalamuszban lévő leptinreceptoron keresztül fokozza az energia-leadást a szimpatikus aktivitás és a lipolízis fokozása révén. A leptin hiány és/vagy a leptin rezisztencia hízással jár. A leptin rezisztencia, amely hiperleptinémiával jár, gyakorta megfigyelhető jelenség túlsúlyos egyénekben. A leptinreceptorok az endotel és a vaszkuláris simaizom sejteken is megtalálhatók, és mint ez az utóbbi időkben kiderült, a leptin jelentős mértékben befolyásolni képes a vaszkuláris tónust, illetve a vaszkulatura állapotát. A leptin ugyanakkor stimulálja simaizom sejtek proliferációját, elősegíti a szubendoteliális mészlerakódást. A leptin kísérletes körülmények között a szimpatikus aktivitást fokozza, hosszútávon magasvérnyomást hoz létre. Feltételezhetően a vaszkulaturában lévő simaizom és az endotel sejtekre eltérő módon hat, amennyiben in vitro körülmények között a leptin fokozta az endoteliumdependens vazodilatációt, kimutatottan NO felszabadulást okozva. A leptin a reaktív oxigéngyökök (ROS) akkumulációját segítik elő endotel sejtekben, és ettől függetlenül fokozza az endotelin-1 termelést. Nemrég óta tudjuk, hogy a leptinreceptorok találhatók a vérlemezkéken is, és így a trombociták aggregációját segítik elő.
A döntően a zsírszövetben termelődő acilezést-stimuláló protein (ASP) egy új hormonjellegű fehérje, amely szorosan kapcsolódik az anyagcsere-állapothoz. Az ASP a zsírszövetben gátolja a hormonszenzitív lipázt és fokozza a triglicerid szintézist, valamint a glúkózfelvételt. A humánvizsgálatok számának kevés volta magyarázza többek között, hogy az ASP pontos jelentőségével még nem vagyunk tisztában. Kérdéses, hogy a plazma koncentráció nagysága mennyire tükrözi a lokális szereppel bíró (parakrin) ASP hatását? Több vizsgálat szerint is a magas plazma ASP szint összefügg az obezitással és a diabetesz fennállásával, valamint a testsúly csökkenése az ASP koncentráció mérséklődésével járt. Az inzulin szintekkel való pozitív korreláció vonatkozásában két vizsgálat igen, kettő pedig nemleges eredményeket hozott. Az ISZB relációjában mindössze egy megfigyelés történt, amely kapcsolatot vél felfedezni, míg a hipertrigliceridémiával parallelitást mutat az ASP szint a vizsgálatok többsége szerint. Kimutatták, hogy a kilomikronok (étkezés során képződő zsírdús lipoproteinek) fokozzák az ASP szintjét. Ennek alapján a posztprandiális energiatárolást segítik elő. Egyértelmű, hogy a metabolikus homeosztázis egyik új elemével állunk szemben, azonban a patomechanizmus humán részletei még nem ismertek.

             4) A protrombotikus állapot kialakulásában az adipociták igen jelentős plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) termelése meghatározó tényező. A PAI-1 elősegíti a trombózist és gátolja a fibrinolízist. Kövérség esetén plazma szintje magas és testsúlycsökkenés során csökken. Számos sejt termeli, így az adipociták is, és nehéz meghatározni, hogy adott esetben melyik szövet felelős a szint változásokért. Akut fázis protein és termelődését fokozza a TNFa, a  TGFb és egyéb citokinek. A triglicerid, az FFA és az inzulin is növeli koncentrációját, amely szabályozás magyarázhatja az obezitásra jellemző fokozott trombózis kézséget.
Az in vitro trombocita aktivitás jó markere a vizelet 11-dehidro-tromboxan b2 szintje, amely jelentősen emelkedett abdominális obezitás esetén.
Az adipociták szerepkörének ismertetése rávilágít arra a sokoldalú folyamatsorra, amelyek elemei nagyon számos ponton kapcsolódnak egymáshoz. A szembetűnő többszörös visszacsatolási lépések révén a folyamat saját magát gyorsítja és fokozza fel. Az "ördögi kör" megszakításához feltételezhetően több támadáspontra van szükség, amennyiben a szükséges testsúlyredukció nem jön létre (11).


IRODALOM

Wilson PW, D'Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB.: Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002 Sep 9;162(16):1867-72.

Peeters A, Barendregt JJ, Willekens F, Mackenbach JP, Al Mamun A, Bonneux L.: NEDCOM, the Netherlands Epidemiology and Demography Compression of Morbidity Research Group. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Ann Intern Med. 2003 Jan 7;138(1):24-32. Summary for patients in: Ann Intern Med. 2003 Jan 7;138(1):I44.

Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Somers VK.: Body mass index: a risk factor for unstable angina and myocardial infarction in patients with angiographically confirmed coronary artery disease. Circulation. 2003 Nov 4;108(18):2206-11. Epub 2003 Oct 13.

De Bacquer D, De Backer G, Cokkinos D, Keil U, Montaye M, Ostor E, Pyorala K, Sans S.: Overweight and obesity in patients with established coronary heart disease: Are we meeting the challenge? Eur Heart J. 2004 Jan;25(2):121-8.

Vasan RS.: Cardiac function and obesity. Heart. 2003 Oct;89(10):1127-9. No abstract available.

Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS.: Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):305-13.

Kopp H.P., C.W. Kopp, Festa A., Kryzanowska S., Kriwanek S., Minar E., Roka R., Schernthaner G.: Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1042-1047

Reaven GM.: Importance of identifying the overweight patient who will benefit the most by losing weight. Ann Intern Med. 2003 Mar 4;138(5):420-3. Review.

Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V.: Inflammation, obesity, stress and coronary. Atherosclerosis 148 (2000) 209-214

Larsen T.M., Toubro S., Astrup A.: PPARgamma agonists in the treatment of type II diabetes: is increased fatness commensurate with long-term efficacy? International Journal of Obesity (2003) 27, 147-161

Scott C.L.: Diagnosis, prevention, and intervention for the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003;92(suppl):35i-42i

 









Hírlevél
Amennyiben szeretne felíratkozni a hírlevelünkre, kérjük adja meg a következő adataidat:
Az Ön neve:
Az Ön e-mail címe:
Hírlevél-csoport:
Kérem írja be a képen látható karaktereket!


  Adatbázis-elérések
Információs pult
vissza az oldal tetejére
Copyright információk - Minden jog fenntartva - DEOEC Kardiológiai Intézet - © Copyright - 2003-2008.