2021. Szeptember 17. Zsófia nevenapja  
 
Keresés az oldalon
Főoldal Betegtájékoztató anyagok
Intézmény bemutatása
Debreceni Kardiológiai Napok
Oktatás
Partnereink
Képgaléria
Kardio Magazin
Kardiovaszkuláris Kutató Központ
Szívünk napja
Klinikai Fiziológiai Tanszék

Akadálymentes verzió

Bejelentkezés
Felhasználói név
Jelszó

Legfrissebb..

Az MKT 2019. évi Tudományos Kongresszusa


Díszdoktori előadás

Prof. Ger J.M. Stienen (the Netherlands) Debreceni Egyetem díszdoktori székfoglaló előadása:
“Skeletal and cardiac muscle activity in health and disease: a target in motion”


Partnerek


 



Magyar Nemzeti Szívalapítvány


  Előző évek anyaga

Prof. Karádi István

A kettős hatásmechanizmus fontossága a koleszterincsökkentő terápiában
Prof. Karádi István (Budapest)

A szterolok felszívódásának genetikai háttere
A szterol anyagcsere egy ritka betegségének, a sitosterolaemia (phytosterolaemia) genetikai hátterének pontos tisztázása az anyagcsere kutatások középpontjába helyezte a  nem koleszterin típusú szterolok és a koleszterin felszívódásának vizsgálatát. A sitosterolemia klinikai képét gyorsult atheroscleroticus jelenségek mellett nagy tendon xanthomák, hemolitikus rohamok és arthralgia jellemzi. A növényi eredetű szterolok  (sitosterol, campesterol, brassicasterol stb.) retineálódnak, melyek fiziológiás körülmények között gyakorlatilag csak nyomokban jutnak be a szervezetbe és azt követően rendkívüli gyorsasággal a májon és az epén keresztül, gyakorlatilag változatlanul kiválasztódnak. A szervezet e pánikszerű szabadulása feltehetően azzal függhet össze, hogy a nem koleszterin eredetű szterolok mint bioaktív molekulák, nagymértékben hozzájárulnak az atherosclerosis felgyorsulásához.
A sitosterolaemia (STSL) lókusz a 2-es kromoszómán helyezkedik el és két gént, az ABCG5 ("ATP binding casette transporter") és ABCG8-as gént foglalja magába, a sterolin-1 és sterolin-2 fehérjéket kódolva. Amennyiben mutáció észlelhető e génekben, a nem koleszterin eredetű szterolok elárasztják a szervezetet és kiválasztásuk is kárt szenved, a sitosterolaemia minden klinikai következményével (1).
A mutáció a szterolok májsejtek által történő kiválasztását is nehezíti, súlyosbítva a szervezet elárasztását e molekulákkal. Mindezeket összegezve nagy valószínűséggel állítható, hogy az STSL lókusz a koleszterin és a növényi szterolok elleni védekezés genetikai védőrendszerét reprezentálja.

1. ábra Az ABCG5 és ABCG8 gének szerepe a koleszterin felszívódásának
szabályozásában

1. ábra Az ABCG5 és ABCG8 gének szerepe a koleszterin felszívódásának

 

A fenti transzporterek feltehetően szelektív pumpaként működve a felszívódó koleszterint és növényi szterolokat a bélhámsejtekből  a béllumen felé, a hepatocytákból pedig az epekapillárisok felé visszapumpálják (ld. 1. ábrát). Amennyiben transzgenikus egérben a transzporterek fokozott expresszióját indukálják, a biliáris koleszterin kiválasztása jelentősen növekszik és a koleszterin, valamint a növényi szterolok frakcionális felszívódása 50 %-kal csökken. Ezek az experimentális eredmények is amellett szólnak, hogy a transzporterek oroszlánrészt vállalnak a szterolok felszívódásában és kiválasztásában.

 

Új lipidcsökkentő, koleszterin felszívódást gátló gyógyszer, az ezetimib

A fenti kutatási eredmények gyümölcse az ezetimib, a koleszterin felszívódást gátlók új generációjának első tagja (2. ábra).

2. ábra. Az ezetimib struktúrája

2. ábra. Az ezetimib struktúrája

Az ezetimib szelektíve gátolja a diétás és biliáris koleszterin és növényi szterolok felszívódását. Az ezetimib hatását a vékonybél hámsejtek kefeszegélyében fejti ki és azt eredményezi, hogy a bélhámsejtek felől a májsejtek felé irányuló koleszterin mennyisége jelentősen csökken, ennek következményeként a májsejtek LDL receptorai fokozottan expresszálódnak, hogy a koleszterin nagyobb mennyiségben jusson a sejtek belsejébe.  Mind a bélfalban, mind a májban az ezetimib excesszíve kötődik glukuronsavhoz és mindkét megjelenési formájának az eliminációs felezési ideje mintegy 22 óra. A glukuronizált ezetimib enterohepatikus körforgást végez, bizonyos fokig "dúsulva" a bélhámsejtekben. Az eddigi humán megfigyelések szerint a farmakokinetikai tulajdonságai nem függnek nemtől, kortól és a vese, illetve máj funkcionális állapotától sem. Rendkívül előnyös tulajdonságának tűnik, hogy nem befolyásolja a citokróm P 450, illetve az N-aciltranszferáz rendszert. Mindezt bizonyítja az a megfigyelés, hogy glipiziddel, warfarinnal, digoxinnal, antacidákkal, orális antikoncipiensekkel nem tudtak klinikailag szignifikáns interakciót igazolni. Minden esetre károsodott májműködés esetén adása óvatosságot és ellenőrzést igényel (2).

Az ezetimib monoterápia
Dujovne és munkatársai  892 pimaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegben alkalmazva, 17 %-os LDL-koleszterin szint csökkenést észleltek, az apolipoprotein B szint és a triglyceridek csökkenése, a HDL-koleszterin szérum szint növekedése mellett. Egy másik analízis szerint 399 hypercholesterinaemiában szenvedő betegben 0,25, 1, 5, 10 mg ezetimib naponta történő adagolása mellett az LDL-koleszterin szintje 0%, 12,7%, 14,7%, 15,8%, illetve 19,4 % csökkenést mutatott placebot szedő kontrollcsoporttal összehasonlítva. Átlagosan 10 mg ezetimibet adagolva, a 20 %-os LDL-koleszterin csökkenést 54 %-os koleszterin felszívódás mérséklődés, illetve 89%-os koleszterin szintézis növekedés kísérte (3). Nagyszámú (n = 1719) betegcsoport eredményeit analizálva megállapítható, hogy napi 10 mg-os adagban alkalmazva, az ezetimib 18 %-os LDL-koleszterin csökkenés mellett biztonságosan alkalmazható, mellékhatásai elhanyagolhatók.
Első gyógyszerként az ezetimib alkalmazása azoknál a hypercholesterinaemiás betegeknél jön szóba, akiknél sztatinok alkalmazása során a kezelés megszakításához vezető mellékhatások jelentkeztek. Biztonságos alkalmazhatósága, megfelelő koleszterin csökkentő hatása biztosíték erre.

Az ezetimib alkalmazása kombinációban
A koleszterincsökkentők (sztatinok, ioncserélő gyanták és az ezetimib) adagolása jelentős hypercholesterinaemiában             gyakran vezet szubmaximális napi adagok alkalmazására, mely potenciális súlyos mellékhatások (myopathia, hepatopathia)  jelentkezését hordozza magában. Az ezetimib hatásmechanizmusa komplementernek tekinthető a sztatinok hatásához és ezért az elméleti   megfontolások alapján kombinált alkalmazásuk előnyösnek tűnik. Az előzetes várakozásokat igazolták a klinikai vizsgálatok is. Gagné és munkatársai  769 olyan primer hypercholesterinaemiában szenvedő beteget kezeltek, akik sztatinnal történt lipidcsökkentő terápia során nem érték el az aktuális ajánlások (NCEP II) határétékeit. A betegek 1/3-a simvastatinnal, 1/3-a atorvastatinnal és 1/3-a egyéb, rendszeresen alkalmazott sztatinkészítménnyel lett előzetesen kezelve.  A kombinációban az előzetesen alkalmazott sztatinhoz naponta 10 mg ezetimibet adtak és  elsődlegesen a további LDL-koleszterin csökkenést figyelték meg. A sztatin terápia kiegészítése - placebo kontrollal szemben - további 25,1%-os LDL-koleszterin csökkenést, 14 %-os triglycerid csökkenést és 2,7 %-os HDL-koleszterin emelkedést eredményezett, mindhárom esetben szignifikánsan.
Simvastatin 10 mg-os adagjához fokozatásan 0,25, 1 és 10 mg ezetimibet adva, jelentős, lépcsőzetesen növekvő, közös koleszterincsökkentő hatást lehet elérni (ld. 3. ábra) (6). Az eddig csak a rendkívül idő-, műszer- és szakemberigényes LDL-apheresist alkalmazó kezelések mellett reményteljesnek tűnik a közel maximális adagolású sztatinok mellé kombinációban 10 mg ezetimib adagolása, mely közel 20 %-os LDL-koleszterin csökkentést eredményez.

3. ábra. Változó dózisú ezetimib és 10 mg simvastatin együttes hatása az LDL-koleszterin szintre

3. ábra. Változó dózisú ezetimib és 10 mg simvastatin együttes hatása az LDL-koleszterin szintre

Mindezeket összefoglalva az eddigi adatok biztatóak a jövő (remélhetőleg a közeljövő) antilipidaemiás terápiáját illetően. Az ezetimib új lehetőségeket nyit meg a koleszterincsökkentés eredményességében, az atherosclerosis elleni küzdelemben.

Irodalom

  1. Lu K, Lee MH, Hazard S, et al. Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia: genomic structure and spectrum of mutations involving sterolin-1 and sterolin-2, encoded by ABCG5 and ABCG8, respectively. Am J Hum Genet 2001; 69:278-290

  2. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106:1943-1948

  3. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90:1092-1097

  4. Ballantyne CM, Ezetimibe: efficacy and safety in clinical trials. Eur Heart J 2002;4(Suppl J):J9-J18.

  5. Gagne, Claude MD. Gaudet, Daniel MD, PhD. Bruckert, Eric MD, PhD. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and Safety of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin or Simvastatin in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Circulation. 105(21):2469-2475

  6. T. Kosoglou, I. Meyer, B. Musiol, L. Mellars, P. Statkevich, M. F. Miller, P. P. Soni and M. B. Affrime: Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin Atherosclerosis. 2000:151:135 (Abstract)

 









Hírlevél
Amennyiben szeretne felíratkozni a hírlevelünkre, kérjük adja meg a következő adataidat:
Az Ön neve:
Az Ön e-mail címe:
Hírlevél-csoport:
Kérem írja be a képen látható karaktereket!


  Adatbázis-elérések
Információs pult
vissza az oldal tetejére
Copyright információk - Minden jog fenntartva - DEOEC Kardiológiai Intézet - © Copyright - 2003-2008.